Năm 1773, quân Tây Sơn dùng mưu đánh chiếm được thành Quy Nhơn. Nhờ vai trò lãnh đạo của Nguyễn Nhạc và tài quân sự của Nguyễn Huệ, quân Tây Sơn nhanh chóng phát triển thế lực ra toàn Nam Trung bộ và nhiều lần đánh bật quân Nguyễn ra hòng chiếm lại vùng này. Gặp lúc chúa Trịnh điều quân vào nam, Nguyễn Nhạc xin giảng hoà với họ Trịnh để tập trung đánh họ Nguyễn.

Nguyễn Huệ chiếm lại được Phú Yên, ra bắc dẹp quân tàn dư họ Nguyễn ở Quảng Nam, để lại tướng người Hoa là Lý Tài giữ thành Phú Yên. Tài bất mãn vì mất chức chánh tướng về tay Nguyễn Huệ nên nghe theo lời dụ của Tống Phúc Hiệp, sang hàng chúa Nguyễn. Tây Sơn lại mất Phú Yên.

Nếu để quân Nguyễn tập trung đủ lực lượng từ Gia Định tới Phú Yên đánh ra thì Quy Nhơn rất nguy. Trước tình hình đó, để chia thế quân Nguyễn, đầu năm 1776, Nguyễn Nhạc quyết định sai Nguyễn Lữ mang quân theo đường thuỷ vào đánh Gia Định. Bị đánh bất ngờ, Nguyễn Phúc Thuần bỏ chạy về Trấn Biên (Biên Hoà). Nguyễn Lữ vào thành, kiểm điểm kho tàng, thu thập quân lương chuyển về Quy Nhơn.

Đồng thời ông điều quân xuống Long Hồ đánh quân Nguyễn, bắt sống tướng Bùi Hữu Lễ. Chúa Nguyễn sợ hãi bỏ trốn về Bà Rịa. Nguyễn Lữ sai quân truy kích, Thuần phải trốn vào nhà giáo sĩ người Tây Ban Nha trốn trong gầm giường. Do quân Tây Sơn không phạm tới những người theo Công giáo nên Thuần mới thoát nạn.

Thoát chết, Thuần sai Đỗ Thanh Nhơn (Nhân) đi mộ quân cần vương, lại sai người đi cầu cứu tướng người Hoa là Mạc Thiên Tứ (con Mạc Cửu), lại gọi Tống Phúc Hiệp, Lý Tài ở Phú Yên vào. Nghe tin quân địch từ các trấn kéo về, Nguyễn Lữ không chống cự, bỏ thành rút quân về Quy Nhơn, Ðỗ Thành Nhân rước Ðịnh Vương về Sài Côn lo việc phòng thủ.

Trận tập kích Gia định tuy không chiếm hẳn được Nam bộ nhưng khiến quân Nguyễn rơi vào thế bị động, phải co về Nam bộ, giải toả được nguy cơ cho Quy Nhơn.